Probablemente nació en Florencia y no en Siena, como se creía hasta hace algún tiempo. No se sabe nada sobre sus primeros años de vida, pero ciertamente fue florentino de educación. Formado en la extrema tradición de Giotto , para él fueron de gran importancia las obras de Spinello Aretino y Agnolo Gaddi.
En 1390 ingresó como novicio en el monasterio florentino camaldulense de Santa Maria degli Angeli , donde tomó sus votos en 1391 . Aquí trabajó durante mucho tiempo como miniaturista en el scriptorium y como pintor de tablas, consolidándose como el mayor pintor de temas sagrados de Florencia en aquella época. Los tres corales de la Biblioteca Laurenciana datan de la última década del siglo XIV , creados para su propio monasterio camaldulense, donde ya se percibe un estilo personal, caracterizado por un linealismo tenso y una gama cromática fría.
Los numerosos encargos le llevaron a solicitar dispensas para poder abandonar el monasterio, concedidas periódicamente por sus superiores, pero Lorenzo nunca olvidó su condición de monje.
Vasari, que ha incluido su biografía en las Vidas , testimonia cómo murió a los cincuenta y cinco años, a causa de una "postema cruel" (pústula infectada, gangrena o tal vez un tumor ), que le había obligado a guardar cama durante muchos meses. Fue enterrado en la sala capitular del monasterio, privilegio normalmente reservado sólo a altos cargos religiosos y personas de gran fama, testimonio más de la gran estima de la que gozó durante su vida.
