Sandro Botticelli, cuyo nombre real era Alessandro di Mariano Filipepi, nació en Florencia en 1445 en la via Nuova, hoy conocida como via del Porcellana, en el seno de una familia modesta pero no pobre. Era el menor de cuatro hermanos varones, hijos de Mariano di Vanni Filipepi, un curtidor de pieles con una bottega en el barrio de Santo Spirito, cerca de las aguas del Arno y el Mugnone, que facilitaban esta actividad. En 1458, en una declaración al Catasto, se describe a Sandro, de trece años, como "malsano" y dedicado a "leer", lo que ha llevado a algunos estudiosos a sugerir una infancia delicada que pudo influir en el tono melancólico de algunas de sus obras. Su hermano Antonio, orfebre de profesión, probablemente le dio su primera formación artística, de donde derivó el apodo "Botticelli", inicialmente atribuido a su hermano Giovanni, un sensale del Monte, y luego extendido a toda la familia.
Entre 1464 y 1467, Botticelli realizó su aprendizaje formal en la bottega de Filippo Lippi en Prato, donde trabajó en los frescos de las "Historias de San Esteban y San Juan Bautista" en el Duomo. Durante este período, produjo sus primeras obras, como la "Madonna con el Niño y un ángel" (c. 1465) del Spedale degli Innocenti, la "Madonna con el Niño y dos ángeles" (c. 1468) en Washington y otra similar en el Museo Fesch de Ajaccio, todas fuertemente influenciadas por el estilo de Lippi, especialmente en la delicadeza de las figuras femeninas. También recibió influencias de Antonio del Pollaiolo y Andrea del Verrocchio, cuya bottega posiblemente frecuentó tras la partida de Lippi a Spoleto. Estas influencias se reflejan en un segundo grupo de Madonnas entre 1468 y 1469, como la "Madonna del Roseto" y la "Madonna en gloria de serafines" en los Uffizi, donde se aprecia un uso más avanzado de la perspectiva y un linearismo expresivo, inspirado también en los estudios matemáticos de Piero della Francesca.
En 1469, Botticelli ya trabajaba de forma independiente, como indica una declaración al Catasto, y tras la muerte de Filippo Lippi en octubre de ese año, abrió su propia bottega en 1470. Ese mismo año, entre junio y agosto, recibió su primera comisión pública de prestigio: una "Fortaleza" para el Tribunal de la Mercancía de Florencia, parte de un ciclo de siete virtudes encargado originalmente a Piero del Pollaiolo. Botticelli adaptó el esquema de Pollaiolo, pero introdujo un trono ricamente decorado, simbolizando las virtudes morales de la magistratura, destacando por su búsqueda de una belleza ideal y atemporal.
En 1472, se inscribió en la Compagnia di San Luca, la confraternita de artistas de Florencia, y alentó a Filippino Lippi, hijo de su maestro, a unirse. Ese mismo año pintó el "San Sebastián" para Santa Maria Maggiore, una obra que refleja su acercamiento a la filosofía neoplatónica, influenciada por los círculos de los Medici, Marsilio Ficino y Agnolo Poliziano. En esta pintura, la figura del santo, suspendida y resaltada por la luz, evoca una trascendencia espiritual. También en 1472, creó el díptico de las "Historias de Judit", donde combina la intensidad expresiva de Pollaiolo en la "Descubierta del cadáver de Holofernes" con un estilo más delicado, inspirado en Lippi, en el "Regreso de Judit a Betulia".
Entre 1470 y 1475, ejecutó la "Adoración de los Magos", conservada en la National Gallery de Londres, una obra derivada de un desco da parto y descrita como un ejemplo de anamorfismo, que requiere ser vista en posición horizontal para apreciarse correctamente, reflejando una de sus primeras experimentaciones con la perspectiva. En 1474, Botticelli fue invitado a Pisa para pintar frescos (pinturas murales realizadas sobre yeso húmedo) en el Camposanto, un cementerio monumental, y una Asunción como prueba de su habilidad, pero ambos proyectos quedaron sin terminar por motivos que no conocemos. En 1475, creó un estandarte (una bandera decorativa conocida como gonfalone) con la imagen de Simonetta Vespucci, una mujer célebre por su belleza, para una justa (un torneo caballeresco) en la plaza Santa Croce de Florencia, que fue ganada por Giuliano de’ Medici. Ese mismo año, pintó la "Adoración de los Magos" para la capilla de Gaspare Zanobi del Lama, en la iglesia de Santa Maria Novella. Esta obra destaca por su composición innovadora, con las figuras principales vistas de frente y rodeadas por miembros de la familia Medici, como Cosimo el Viejo, sus hijos Piero y Giovanni, y sus nietos Lorenzo el Magnifico y Giuliano, retratados entre los personajes. Los edificios en ruinas al fondo simbolizan el fin de la era pagana, contrastando con el cristianismo representado en la escena. También de esta época es el "Retrato de hombre con medalla de Cosimo el Viejo" (1474-1475), probablemente un retrato de su hermano Antonio, que muestra influencias del arte flamenco (un estilo del norte de Europa conocido por su detalle y realismo). Además, en 1478 pintó el "Retrato de Giuliano de’ Medici", donde captura una expresión más profunda y pensativa, intentando reflejar los sentimientos del personaje.
En 1480, la bottega de Botticelli estaba consolidada, con numerosos aprendices, como se refleja en el Catasto. Ese año pintó el "San Agustín en su estudio" para la iglesia de Ognissanti, encargado por los Vespucci, con una fuerza expresiva reminiscente de Andrea del Castagno. En 1481, partió a Roma con Cosimo Rosselli, Domenico Ghirlandaio y Pietro Perugino para decorar la Capilla Sixtina, donde realizó tres frescos: las "Pruebas de Moisés", las "Pruebas de Cristo" y el "Castigo de los rebeldes (de Coré, Datán y Abiram)", además de algunas figuras de papas. Sin embargo, su trabajo en Roma fue menos cohesionado, posiblemente por las dimensiones y temáticas poco familiares. Regresó a Florencia en febrero de 1482 tras la muerte de su padre, y no volvió a Roma.
De vuelta en Florencia, en 1482 recibió el encargo de decorar la Sala dei Gigli en el Palazzo Vecchio junto a otros artistas, pero solo Ghirlandaio ejecutó el trabajo. En 1483, pintó cuatro paneles con las "Historias de Nastagio degli Onesti" para un regalo nupcial de Lorenzo el Magnifico, mostrando un registro fantástico y narrativo. Entre 1477 y 1485, creó sus obras maestras: la "Primavera" y la "Nacimiento de Venus", probablemente encargadas por un miembro de los Medici para la villa de Castello. La "Primavera" representa el amor carnal que se sublima en amor espiritual bajo la mirada de Venus, mientras que la "Nacimiento de Venus" ilustra el nacimiento de la Humanitas, inspirada en un poema de Poliziano, con una composición simétrica y un estilo que abandona progresivamente la perspectiva renacentista. También de este período son "Palas y el centauro" (1482-1484), una alegoría de la razón o la diplomacia de Lorenzo el Magnifico, y "Venus y Marte", que exalta la armonía de opuestos según el neoplatonismo. Entre 1483 y 1485, pintó la "Madonna del Magnificat", un tondo que combina naturalismo clásico con espiritualidad cristiana, y hasta 1487 trabajó en la "Madonna de la granada" para la Magistratura dei Massai.
A partir de 1485, su estilo comenzó a mostrar signos de una crisis interior, influenciada por el predicador Girolamo Savonarola, quien tras la muerte de Lorenzo de’ Medici en 1492 condenó los temas paganos y el lujo. Botticelli, profundamente afectado, se volcó hacia temas religiosos. Entre 1485 y 1490, pintó la "Madonna Bardi", la "Retablo de San Bernabé" y la "Anunciación de Cestello", con figuras más ascéticas y un uso acentuado del claroscuro. En 1490-1492, creó el "Retablo de San Marcos" con un fondo dorado arcaizante. Entre 1490-1495, pintó la "Calumnia", una alegoría basada en Luciano que refleja una crítica al mundo clásico y una creciente dramaticidad. En 1493, murió su hermano Giovanni, y en 1495 pintó el "Compianto sul Cristo morto" en Milán, con un estilo patético. En 1497 y 1498, los “hogueras de las vanidades” de Savonarola, donde se quemaron obras paganas, impactaron al artista, quien expresó su apoyo al fraile en la "Crónica" de su hermano Simone en 1499, tras la ejecución de Savonarola en 1498.
En 1501, pintó la "Natividad mística", una obra apocalíptica con elementos medievales, como la inscripción en griego y la renuncia a la perspectiva. En 1502, fue acusado de sodomía, pero el caso no tuvo consecuencias pues era una táctica común para desacreditar personas. Ese año, escribió a Isabella d’Este ofreciéndose para trabajar en su studiolo, y en 1504 participó en la comisión para decidir la ubicación del "David" de Miguel Ángel. En sus últimos años, Botticelli, aislado y empobrecido, dejó de producir activamente. Murió el 17 de mayo de 1510 y fue enterrado en la iglesia de Ognissanti, en la tumba familiar de los Vespucci, cerca de donde vivió toda su vida. Su estilo, influenciado por Filippo Lippi, Verrocchio y Pollaiolo, evolucionó desde la elegancia lírica y el linearismo hacia un misticismo introspectivo, marcando una transición entre el Renacimiento temprano y una sensibilidad más libre que anticipa el siglo XVI.