Andrea Mantegna nació en Isola di Carturo, cerca de Padua, en la República de Venecia, en la actual Italia. Su padre, Biagio, era un carpintero pobre, y de niño, Mantegna aprendió a cuidar ovejas y otras tareas agrícolas rurales. Biagio murió cuando Andrea era joven, y en 1442, a los siete años, se convirtió en aprendiz e hijo adoptivo del pintor paduano Francesco Squarcione. Tres años después, con solo diez años, Mantegna fue aceptado en la Fraglia dei Pittori e Coffanari, el gremio de artistas de Padua.
Squarcione había adoptado a otros jóvenes pintores que alcanzaron fama, aunque él mismo nunca tuvo una carrera destacada. Era conocido principalmente por su enorme colección de antigüedades grecorromanas y por su exitoso taller de formación, que enseñaba a los jóvenes artistas a copiar el estilo antiguo, lo que le valió el título de "Padre de la Pintura". El entusiasmo de Mantegna por las antigüedades clásicas y el estilo clásico lo acompañó toda su vida, pero se sintió insatisfecho con las prácticas legales dudosas de Squarcione y finalmente presentó cargos de fraude y explotación contra el artista mayor, argumentando que Squarcione había obtenido beneficios de su trabajo sin proporcionarle la compensación prometida. Un tribunal falló a su favor en 1448, liberando a Mantegna de la influencia de Squarcione.
La cultura del Renacimiento en Padua fue muy formativa para Mantegna. Al igual que Florencia en su compromiso con el humanismo renacentista y el esfuerzo intelectual, Padua ofrecía un entorno dedicado a la reproducción de los ideales y la civilización clásica. Los intereses clásicos de Mantegna se nutrieron en este contexto. En sus primeros años, también fue muy influenciado por el gran pintor Jacopo Bellini, cuyo enfoque clásico hacia la forma y la anatomía se compara a menudo con el de Mantegna. Aún más significativa fue la influencia de Donatello, quien forjó un estilo único influenciado por lo grecorromano con matices temáticos paganos. La calidad espiritual del trabajo de Donatello, y su impresión de armonía entre la mente, el alma y el cuerpo, conmovió profundamente a Mantegna, quien incorporó extensamente estas características en su propia obra.
Mantegna emergió como un pintor más o menos completamente formado a los diecisiete años. Ya en 1448 era lo suficientemente reconocido como para comenzar a recibir encargos, el primero registrado fue para el retablo de la Virgen en la Iglesia de Santa Sofía en Padua. Ahora destruido, el retablo fue descrito por el pintor del siglo XVI Giorgio Vasari como una muestra de la habilidad técnica de "un anciano experimentado".
En 1449, Mantegna comenzó a crear varios frescos para la Capilla Ovetari en la Iglesia de los Eremitas en Padua, trabajando en colaboración con Niccolò Pizzolo, otro estudiante de Squarcione. Sin embargo, este proyecto marcó el fin de la asociación entre Mantegna y Pizzolo, quien posteriormente murió en una pelea, dejando a Mantegna a cargo de la decoración restante de la capilla entre 1453 y 1456. Mientras trabajaba en la Capilla Ovetari, Mantegna también se acercó más a la familia Bellini, casándose con Nicolosia Bellini en 1453 por petición de su padre, Jacopo. La pareja tuvo cuatro hijos, dos de los cuales, Lodovico y Francesco, sobrevivieron hasta la edad adulta, y una hija, Taddea. A través de su matrimonio, Mantegna también ganó dos cuñados influyentes, los pintores Gentile y Giovanni Bellini. De los dos, Giovanni tuvo una mayor influencia en la obra de Mantegna, enseñándole a suavizar su paleta de colores y estilo.
La influencia de su suegro, Jacopo Bellini, fomentó en Mantegna un gran interés por transmitir la personalidad de las figuras artísticas. Esto es especialmente evidente en sus retratos dinámicos y poderosos. El más destacado en esta categoría es el autorretrato incluido en los frescos de los Eremitani, reconocible por su expresión definida y las profundas líneas faciales, que transmiten una impresión de gran intensidad emocional y seriedad. Los frescos también demostraron el dominio de Mantegna en la pintura de paisajes, caracterizada por una meticulosa atención al detalle y la decoración. Los frescos de los Eremitani le valieron fama y reverencia en toda Padua. Su combinación de técnica clásica y rigor con el enfoque más suave hacia la caracterización que había aprendido de Giovanni Bellini generó obras de brillante sutileza y belleza. Mantegna fue nombrado jefe de la escuela de Padua, donde ganó numerosos discípulos, y fue contratado para crear retratos de eruditos. También trabajó en varios encargos prestigiosos por toda Italia, consolidando su reputación.
Las habilidades finamente perfeccionadas de Mantegna y su destacada reputación atrajeron la atención de Ludovico III de la Casa de Gonzaga, marqués de Mantua y uno de los gobernantes más poderosos de los estados-ciudad de Italia. En 1457, Ludovico envió una oferta de mecenazgo a Mantegna, pero el artista tardó en responder, deseoso de permanecer en Padua, una ciudad que satisfacía sus gustos educados. Ludovico III envió numerosas ofertas adicionales, cada una con mayor compensación, y prometió alojamiento y comida para la familia de Mantegna. El artista continuó resistiéndose a los avances del marqués, pero finalmente aceptó, trasladándose a Mantua en 1459.
Mientras trabajaba para la familia Gonzaga, Mantegna tuvo libertad para explorar sus intereses clásicos. Ludovico III y sus descendientes eran reconocidos humanistas, albergando en su corte a intelectuales y artistas como Alberti y Brunelleschi, así como a la familia Medici, patronos del arte.
En 1464, Mantegna se dedicó a la arqueología amateur, participando en excavaciones grupales en busca de inscripciones romanas. Estos eventos eran en parte reconstrucciones históricas, con los participantes usando disfraces y asumiendo roles de la época romana. Mantegna también coleccionó numerosas antigüedades para su residencia. Su entusiasmo por las antigüedades y el archivo se reflejó en el trabajo que produjo en Mantua, que incorporaba numerosas referencias y motivos clásicos.
Ludovico pagaba a Mantegna 15 ducados al mes, lo que le permitía viajar regularmente, aunque también estaba empleado en varios encargos continuos. El marqués fue paciente con el proceso de trabajo metódico de Mantegna, aunque el artista a menudo se quejaba de sus condiciones laborales y dolencias continuas, y su naturaleza argumentativa llevó a conflictos con los empleadores de Ludovico. Este rasgo se ejemplificó en una disputa con el grabador extranjero Simone di Ardizone. Mantegna había comenzado a trabajar con Ardizone en una placa de impresión, pero descubrió que Ardizone estaba trabajando simultáneamente con otro artista en Mantua. Enfurecido, Mantegna hizo que atacaran a Ardizone y al otro artista, y luego logró que Ardizone fuera desterrado de Mantua bajo cargos de sodomía. En 1476, Mantegna afirmó que no se habían cumplido las condiciones de su empleo y que él y su familia habían sido forzados a vivir en dificultades. En respuesta, Ludovico III construyó una casa para Mantegna, que llenó de antigüedades.
En 1478, Ludovico sucumbió a la peste, y Federico Gonzaga se convirtió en el nuevo cabeza de familia. Seis años después, Francesco II asumió el control de la familia. Mantegna continuó trabajando para la Casa de Gonzaga, produciendo diversas obras para Francesco. Completó famosamente sus "Triunfos de César" (1484-92) para una sala diseñada como espacio de representación teatral. Esta obra constituye un impresionante índice visual de los intereses intelectuales y creativos de Mantegna, incluyendo su conocimiento del humanismo y la arqueología; las referencias incluidas en la obra también reúnen una plétora de influencias biográficas significativas en Mantegna. También completó una serie de obras religiosas durante su período de madurez, incluyendo un encargo para el Papa entre 1488-90, tras lo cual regresó a Mantua con el título de Conde Palatino. En algún momento de la década de 1480, Mantegna fue nombrado caballero, y en 1492 se estableció permanentemente en Mantua.
Las obras tardías de Mantegna se caracterizan por una fascinación por la elegancia y el optimismo de la juventud. Aunque su salud física y sus finanzas declinaron —quizás reflejando su tendencia a tener conflictos con sus mecenas y colegas—, parecía abrazar las alegrías de la vida con mayor fervor, pintando escenas de victorias militares y epifanías espirituales. Estas cualidades se perciben en "Parnaso" (1495-97), que retrata las virtudes de la cultura pagana, y "Madonna de la Victoria" (1495), que inmortaliza una de las batallas exitosas de Francesco II. Sin embargo, la marquesa Isabella d'Este, princesa y esposa de Francesco, no quedó satisfecha con el retrato que Mantegna hizo de ella, que empleaba un enfoque más realista del que ella estaba cómoda, en desacuerdo con la tradición de idealización física de la monarquía.
Los últimos años de la vida de Mantegna no fueron tan cómodos como podrían sugerir sus pinturas, en parte debido a preocupaciones financieras y en parte por el comportamiento de su hijo mayor, Francesco. Francesco estaba frecuentemente en problemas con el marqués y finalmente fue desterrado de la corte de Gonzaga, aunque el otro hijo de Mantegna, Lodovico, mantuvo una alta estima. Tras la muerte de su esposa, Mantegna tuvo un hijo ilegítimo llamado Gian-Andrea. En 1504, el anciano artista redactó un testamento que, como era de esperar, favorecía a Lodovico, pero, sorprendentemente, favorecía a Gian-Andrea sobre Francesco. En 1504, Mantegna solicitó poder comprar una capilla en la Basílica de Sant'Andrea en Mantua para ser enterrado, una petición que le fue concedida. Aunque su salud menguaba, su espíritu vigoroso permaneció, y continuó trabajando hasta el final de su vida. Murió el 13 de septiembre de 1506, a los 74 años, en su casa en Via Unicorno, rodeado de su colección de antigüedades.