Mantegna fue un pionero del ilusionismo espacial, utilizando efectos virtuosos de distorsión visual para generar impresiones inquietantes de profundidad tridimensional en superficies bidimensionales. Esto se empleó de manera más atractiva y lúdica en sus frescos, que podían dar la impresión de una ventana que se abría hacia el interior de un palacio clásico o un cielo lleno de cuerpos celestes y figuras mitológicas.
Como anticuario comprometido y arqueólogo aficionado, la fascinación de Mantegna por la cultura clásica informó su enfoque para representar temas seculares y religiosos contemporáneos. Los santos cristianos exhiben la musculatura ondulante y la elegancia del contrapposto de las estatuas griegas antiguas, mientras que la Virgen María aparece parcialmente bajo la apariencia de una diosa pagana de la fertilidad. Estos motivos encarnan el contraste entre la ambición militar imperial y la teología cristiana que caracterizaba las culturas de los estados-ciudad italianos de la época.
Mantegna fue un defensor del humanismo, potenciado por las culturas urbanas intelectualmente aventureras de Padua y Mantua, la primera su lugar de nacimiento y la segunda su hogar bajo el mecenazgo de la familia Gonzaga. Sus obras expresan un interés inquisitivo y moralmente ambivalente por la mente y el corazón humanos, especialmente evidente en sus autorretratos de trazos definidos. Estos dan la impresión de un espíritu intelectual inquisitivo, libre de escrúpulos morales y teologías obsoletas, con una mirada penetrante bajo una frente surcada y rocosa.
También aportó la nitidez de la piedra tallada a sus retratos, utilizando tonos de piel pálidos y profundas líneas de sombra para enfatizar los contornos definidos del cuerpo: sus músculos y tendones. Su estrecha conexión con la familia Bellini —el padre Jacopo, los hijos Gentile y Giovanni Bellini, ambos pintores como su padre, y la hija Nicolosia, con quien Mantegna se casó— influyó en este enfoque de inspiración clásica. Al mismo tiempo, Mantegna fue influenciado por las paletas de colores más suaves de la obra de Giovanni Bellini, que emuló para equilibrar las cualidades escultóricas y arquitectónicas de su pintura.
El entusiasmo de Mantegna por el estilo clásico proporcionó un marco para generaciones posteriores de artistas del Renacimiento italiano. El uso de alusiones al estilo y los temas del arte clásico se convirtió en una característica destacada en el trabajo de otros artistas, y el estándar idealizado de belleza que él favoreció se volvió dominante en la pintura y la escultura durante los siguientes 100 años. Leonardo da Vinci se inspiró en el enfoque realista de Mantegna en sus pinturas, mientras que el pintor y grabador alemán Albrecht Dürer, una figura clave del Renacimiento nórdico, también fue influenciado por los avances de Mantegna en la representación naturalista.
Aún más influyente fue el uso de Mantegna del ilusionismo espacial, particularmente en sus frescos. Sus frescos interiores eran tan precisos en su representación de interiores arquitectónicos y paisajes que creaban una ilusión envolvente de espacio tridimensional. Estos espacios a menudo incluían figuras de la mitología o la religión, permitiendo al espectador sentir que cruzaba un umbral hacia el reino de lo sobrenatural. El fresco del óculo en el techo de la "Camera degli Sposi" (1465-74) es particularmente notable por su representación del cielo, como si el óculo realmente condujera al mundo exterior, pero un mundo poblado por criaturas fantásticas. El ilusionismo espacial se convirtió en una característica omnipresente en los frescos y pinturas de techos en los palacios renacentistas y barrocos. Ejemplos de ilusionismo durante estas dos épocas, precedidos por el trabajo de Mantegna, incluyen la Asunción de la Virgen (1526-30) de Antonio da Correggio, el Triunfo del Nombre de Jesús (1678-79) de Giovanni Battista Gaulli y la Glorificación de San Ignacio (1691-94) de Andrea Pozzo.