Ghiberti nació en 1378 en Pelago, una comuna a 20 km de Florencia. Se dice que Lorenzo fue el hijo de Cione di Ser Buonaccorso Ghiberti y Fiore Ghiberti. Sin embargo, hay alguna duda sobre si Cione fue el auténtico padre de Ghiberti. A algún punto en su matrimonio, Fiore se fue a Florencia y vivió con un orfebre con el nombre de Bartolo di Michele. Se desconoce quién fue el padre biológico de Ghiberti. No hay documentación sobre la muerte de Cione, pero se sabe que después de morir Fiore y Bartolo se casaron en 1406. A pesar de ello, Bartolo fue el único padre que conoció Lorenzo y tuvieron una relación estrecha y amorosa. Bartolo era un orfebre hábil y popular en Florencia, y formó a Lorenzo en su comercio. Fue de este aprendizaje que Lorenzo aprendió los primeros principios del diseño. Lorenzo estuvo interesado en muchas formas de arte y no se limitó al trabajo en oro. Copiaba modelos de medallas antiguas y también en pintura. Lorenzo recibió una formación formal como pintor de Gherardo Starnina, un artista italiano de Florencia. Luego fue a trabajar en el taller florentino de Bartolo di Michele, donde también trabajaba Antonio del Pollaiolo. Cuando la peste bubónica golpeó Florencia en 1400, Ghiberti se trasladó a Rímini. En Rímini fue suficientemente afortunado como para recibir trabajo en el palacio de Carlo Malatesta para el señor de Pesaro, donde asistió a terminar los frescos de las paredes del castillo de Carlos I Malatesta. En el palacio Ghiberti recibió una pared para pintar, y pasó aquí mucho tiempo. Se cree que aquí es donde ganó su profundo amor por el arte de la pintura. Sin embargo, poco después de su llegada muchos amigos suyos de Florencia le dijeron que se iba a celebrar un concurso y preguntaban por maestros expertos en labores de bronce. A pesar de su gran aprecio por la pintura, Ghiberti pidió a Malatesta poder irse. En 1401 regresó a Florencia para participar en la competición para el encargo de una pareja de puertas de bronce para el baptisterio de la catedral de Florencia.
Comenzó su actividad artística como orfebre. Sin embargo, no ganó fama hasta 1401, cuando participó en el concurso para decorar las segundas puertas (puerta norte) del baptisterio de la catedral de Florencia, resultando ganador, al renunciar al premio ex aequo (con igual mérito) Filippo Brunelleschi, el otro finalista.
La carrera de Ghiberti está dominada por sus dos encargos sucesivos para las parejas de puertas de bronce para el baptisterio de Florencia (Battistero di San Giovanni). Se las reconoce como una de las grandes obras maestras del primer renacimiento, y fueron famosas e influyentes desde que se descubrieron. Ghiberti se hizo famoso cuando a los 21 años ganó el concurso. El plan original era que las puertas representaran escenas del Antiguo Testamento, pero el plan se cambió para, en lugar de ello, representar escenas del Nuevo Testamento. Sin embargo, la pieza con la que ganó el concurso aún sobrevive, representando el sacrificio de Isaac.
Su triunfo en el concurso resultó decisivo para su vida, puesto que la magnitud de la tarea requirió la creación de un taller de gran tamaño, que se convertiría en el principal de la ciudad durante medio siglo. En él se formaron figuras destacadas del Renacimiento italiano, como Donatello, Michelozzo, Uccello, Masolino, Antonio Pollaiuolo y Filarete. Cuando el primer grupo de 28 paneles para el primer conjunto estuvo terminado, a Ghiberti se le encargó producir un segundo grupo para otras puertas en la iglesia, esta vez con escenas del Antiguo Testamento, como originalmente se pretendió para el primer conjunto. En lugar de 29 escenas, produjo 10 escenas rectangulares en un estilo completamente diferente. Estas eran más naturalistas, con perspectiva y una gran idealización del tema. Miguel Ángel las llamó «Las puertas del Paraíso», este segundo conjunto sigue siendo un gran monumento de la época del Humanismo renacentista.
Después de la competición, el padre de Ghiberti, Bartolo lo ayudó muchísimo a la hora de perfeccionar el diseño de sus puertas antes de que se fundiesen. Este encargo supuso un reconocimiento inmediato y perdurable del gran artista. En 1403 se firmó el contrato formal con el taller de Bartolo di Michele, el mismo taller en el que previamente se había formado, y de la noche a la mañana se convirtió en la más prestigiosa de Florencia. Cuatro años más tarde en 1407, Lorenzo legalmente asumió el encargo y se le prohibió aceptar encargos adicionales. Dedicó mucho de su tiempo a crear las puertas, y recibió doscientos florines al año por su obra. Para fundir las puertas, Lorenzo trabajó en un estudio llamado el Aja o piso de trilla. El estudio se encontraba cerca del Hospital de santa María la Nueva, el hospital más viejo que aún está activo en Florencia hoy en día. En el Aja, Ghiberti construyó un gran horno para fundir su metal en un intento de fundir las obras, sin embargo este primer modelo fue un fracaso. Después de este intento, intentó una vez más para hacer un molde. En este segundo intento tuvo éxito y acabó usando 34.000 libras de bronce, con un coste total de 22.000 ducados. Esto en aquella época era una gran suma.
El trabajo en estas puertas duró más de veinte años (de 1403 a 1424). Son veintiocho relieves de bronce de formato cuadrilobulado relativamente pequeño (45 × 38 cm tuvo el modelo para el concurso -un Sacrificio de Isaac-), dispuestos en una cuadrícula de siete por cuatro en el rectángulo de la puerta (de 506 × 387 cm); donde se representaron, en los cinco pisos superiores, veinte episodios del ciclo de la vida de Cristo del Nuevo Testamento (desde la Anunciación hasta Pentecostés). El 19 de abril de 1424 fueron colocados en un lado del baptisterio. Veinte paneles muestran episodios de la vida de Cristo del Nuevo Testamento: la Anunciación, Natividad, Adoración de los Magos, Jesús entre los doctores, Bautismo de Cristo, Tentación de Cristo, Expulsión de los mercaderes del templo, Jesús caminando sobre las aguas, Transfiguración, la resurrección de Lázaro, Entrada de Cristo en Jerusalén, La última cena, Agonía en el jardín, Captura de Cristo, La flagelación, Cristo ante Pilatos, Subida al Calvario, Crucifixión, Resurrección, y Pentecostés.
En los dos pisos inferiores hay ocho paneles con figuras de santos (los cuatro evangelistas -San Juan, San Mateo, San Lucas y San Marcos- y cuatro doctores de la Iglesia -San Ambrosio, San Jerónimo, San Gregorio y San Agustín-). Los paneles están rodeados por un marco de follaje en el marco de la puerta y bustos dorados de profetas y sibilas en las intersecciones de los paneles.
El estilo, minucioso, es cercano al gótico. Originalmente instalados en el lado este en lugar de las puertas de Pisano, más tarde se trasladaron al lado septentrional. El historiador del arte Antonio Paolucci las describió como «el evento más importante en la historia del arte florentino en el primer cuarto del siglo XV».
Las estatuas de bronce sobre la puerta norte representan a San Juan Bautista predicando a los saduceos y fueron esculpidas por Francesco Rustici. Rustici puede que ayudara en el diseño por Leonardo da Vinci, quien lo ayudó en la elección de sus herramientas.
Después de terminarse estas puertas, Ghiberti fue ampliamente reconocido como una celebridad y el artista más destacado en su campo. Se le dieron nuevos encargos, incluyendo alguno del papa. En 1425 obtuvo un segundo encargo para el baptisterio de Florencia, esta vez para las puertas orientales, en las que él y su taller (incluyendo a Michelozzo y Benozzo Gozzoli) trabajaron durante 27 años, sobrepasándose a sí mismos. Los temas del diseño de las obras los eligieron Leonardo Bruni d'Arezzo, entonces canciller de la República de Florencia. Tienen 10 paneles representando escenas del Antiguo Testamento, y fueron en su momento instalados en el lado oriental. Los paneles son grandes rectángulos y no estaban ya insertos en el tradicional cuadrifolio gótico, como en las puertas anteriores. Ghiberti empleó los recién descubiertos principios de la perspectiva para dar profundidad a sus composiciones. Cada panel representa un episodio. «La historia de José» presenta el esquema narrativo de José arrojado al pozo por sus hermanos, José vendido a los comerciantes, Los comerciantes entregan a José al faraón, José interpreta el sueño del faraón, El faraón le rinde honores, Jacob envía a sus hijos a Egipto y José reconoce a sus hermanos y vuelve a casa. Según las Vidas de Vasari, este panel era el más difícil y también el más hermoso. Las figuras se distribuyen en un muy bajo relieve en un espacio con perspectiva (una técnica inventada por Donatello y llamada rilievo schiacciato, que literalmente significa «relieve aplanado»). Ghiberti usa diferentes técnicas escultóricas, desde líneas incisas hasta esculturas prácticamente de bulto redondo, acentuando aún más el sentido del espacio.
Aunque la cualidad total de la fundición está considerada como algo exquisito, hay algunos errores conocidos. Por ejemplo, en el panel 15 de las puertas septentrionales (La flagelación) el fundido de la segunda columna en la fila del frente ha sido cubierta con un brazo, de manera que uno de los flageladores parece atrapado en piedra, con su mano sobresaliendo.
Miguel Ángel se refirió a estas puertas como compañeras adecuadas a las puertas del Paraíso (en it. Porte del Paradiso), y aún invariablemente se les llama así por este nombre. Giorgio Vasari las describió un siglo más tarde con «indudablemente perfectas de todas las formas y deben considerarse como la mejor obra de arte nunca creada». El propio Ghiberti dijo que eran «la obra más singular que hice nunca»
Para 1417 Lorenzo Ghiberti estaba casado con Marsila, la hija de 16 años de Bartolommeo di Lucca, un digno fabricante de peines. Tuvieron dos hijos. En 1417 tuvieron a Tommaso Ghiberti, y un año más tarde a Vittorio Ghiberti. Ghiberti era más rico que la mayor parte de sus artistas contemporáneos, y su éxito les proporcionó grandes ventajas financieras. Un recibo de impuestos de 1427 muestra que era propietario de una considerable cantidad de tierra, y fuera de Florencia. También invirtió una sustanciosa cantidad de dinero en bonos del gobierno a su crédito. A lo largo de los años, su propiedad real y monetaria seguía creciendo. Lorenzo Ghiberti vivió hasta los 75 años de edad, y sucumbió a la fiebre y murió en Florencia. Fue enterrado el 1 de diciembre de 1455, en Santa Croce.