Millais jugó un papel clave en la modernización del arte en la Gran Bretaña del siglo XIX. Como miembro fundador de la Hermandad Prerrafaelita, formó parte de uno de los movimientos más radicales de la historia del arte británico, formando, en palabras del historiador de arte Jason Rosenfeld, "un desafío juvenil y audaz a la naturaleza seria de la Realeza, Academia y arte en general en Gran Bretaña". Como parte de su reacción al impacto negativo de la industrialización, el resurgimiento de los estilos, historias y métodos de producción medievales de los prerrafaelitas tuvo una profunda influencia en el desarrollo del movimiento Arts and Crafts (en sí mismo un precursor del Art Nouveau y el Art Déco) y su resurgimiento de la artesanía en el diseño.
También sirvió de inspiración para muchos artistas diferentes, entre ellos Vincent van Gogh , que fue influenciado por sus paisajes escoceses. Además, el aire de misterio con el que representó muchas de sus figuras y las narrativas ambiguas en muchas de sus pinturas creadas después de alejarse del estilo prerrafaelita, allanaron el camino para el movimiento esteticista; inspirando el trabajo de sus miembros clave Edward Burne-Jones , Dante Gabriel Rosetti y James Abbott McNeill Whistler .
El matrimonio de John y Effie Millais resultó ser un catalizador en la evolución de su estilo que comenzó a principios de la década de 1860. Millais dijo que ya no le era económicamente posible pasar todo el día pintando un área "que no superaba los cinco chelines". Así, cambió a un estilo de pintura más amplio, más relajado, más espontáneo, con un fuerte elemento de sentimiento, que estaba perfectamente en consonancia con el gusto popular de la época.
Este cambio ha sido visto por muchos críticos como un gran artista que se vende y se convierte en un mero populista. Estos ataques persisten hasta el día de hoy. Millais también se convirtió en uno de los retratistas de mayor éxito de la Gran Bretaña victoriana. Algunos de estos retratos tienen un gran éxito cualquiera que sea el criterio con el que se los juzgue. Las semejanzas físicas son, por supuesto, excelentes, y los mejores retratos, además de estar maravillosamente pintados, logran ilustrar brillantemente el carácter del retratado. En el cuadro 'Gemelos', de 1876, Millais pintó un retrato de las hijas idénticas de un rico fabricante. Los personajes marcadamente diferentes de la confiada y asertiva Kate y la más nerviosa e introvertida Edith están maravillosamente bien ilustrados. El retrato de Tennyson , ahora en la Galería Lady Lever, es dramático y poderoso, y es simplemente una obra maestra.
Las mejores pinturas posteriores son de gran virtud. Son espontáneos, el uso de la pintura es brillante, con una superficie texturizada y cremosa. La reacción contra Millais después de su muerte fue muy exagerada y la condena general no puede justificarse hoy. Los paisajes otoñales escoceses también tienen un mérito muy considerable.