Como varios de los grandes maestros antiguos , es probable que Masolino (Tommaso di Cristofano Masolino da Panicale) aprendiera orfebrería por primera vez ; en cualquier caso, según Giorgio Vasari, fue el 'mejor trabajador en bronce'. Sin duda, fue a él a quien Lorenzo Ghiberti se dirigió mientras trabajaba en la puerta sur del baptisterio de Florencia. No fue admitido en el gremio de los Mediei e Speziale de Florencia hasta 1423, año en que añadió su nombre a la Virgen de la Humildad.(Museo de Bremen), obra que guarda pocas similitudes con Ghiberti. De hecho, utiliza una línea más flexible, más amplia, una construcción más libre, menos calculada y menos académica que la de Ghiberti. Pero sus cualidades como pintor emergen particularmente en el uso de colores delicados pero intensos, y de texturas que se vuelven más densas en la sombra, luego se difuminan y suavizan en áreas más claras para evitar una insistencia demasiado fuerte en la diferencia entre luz y sombra. Al mismo tiempo, supo transmitir la cualidad esencial de las cosas, como antes lo había hecho Giovanni da Milano. Sigue siendo un importante contribuyente al arte renacentista de principios del quattrocento.
Esta visión colorida y tierna tuvo su origen en el estilo gótico internacional practicado en la Toscana por Lorenzo Monaco y, en mayor medida, por artistas como el 'Maestro de la Madonna de Strauss' y el 'Maestro del Bambino Vispo'. También incluía ciertas características nuevas para Florencia, como las fantasías de Arcangelo di Cola (que llegó a Florencia en 1419) y Gentile da Fabriano (1422).
El 2 de noviembre de 1424 Masolino terminó la pintura al fresco en la capilla de la Cofradía de la Cruz (o de S. Elena) en la Iglesia de S. Agostino d'Empoli, de la que hoy solo queda la sinopia (pigmento marrón rojizo), junto con algunos fragmentos decorativos y los santos del intradós del arco de entrada. En una luneta de otra parte de la iglesia, importantes restos de una Virgen con el Niño con dos ángeles y los fragmentos de un grupo de Niñas en oración parecen ser anteriores a la decoración de la capilla e incluso a la Virgen de Bremen .. Por sus evidentes similitudes con Lorenzo Monaco y el 'Maestro del Bambino Vispo', la Virgen de la colección Contini-Bonacossi de Florencia (ahora en el Palazzo Vecchio), con su gama excepcionalmente amplia de colores, vivos y delicados, sería parecen ser incluso anteriores. Sin duda, representa el punto culminante de la pintura florentina en el estilo gótico internacional.
Las Cabezas que sobreviven de la capilla de la Cruz en S. Agostino d'Empoli, por otro lado, son muy similares a la Madonna de Bremen, aunque algunas de ellas revelan un claroscuro más sintético y más definido que recuerda la colaboración anterior. entre Masolino y Masaccio en La Virgen con Santa Ana (Uffizi, Florencia). En esta última obra, la monumentalidad de la Virgen y la forma maciza del Niño revelan la mano de un artista impaciente por llevar a buen término sus nuevas ideas. Se ha establecido que Masaccio pintó las figuras de la Virgen, el Niño y el ángel en el ángulo superior derecho, mientras que Masolino se encargó de Santa Ana y los demás ángeles. Con la ayuda de esta identificación ha sido posible esclarecer la contribución respectiva de cada artista a una colaboración posterior entre ellos, las pinturas religiosas en la capilla Brancacci en la Iglesia de S. Maria del Carmine en Florencia, encargadas por Felice Brancacci de Masolino, poco después del regreso del primero a Florencia en febrero de 1423. Durante el siglo XVIII, lamentablemente se volvió a pintar la bóveda y se instaló un enorme altar contra la pared trasera. A Masolino se le puede atribuir La Tentación de Adán y Eva en la pilastra a la derecha de la entrada. La Resurrección de Tabitha (excepto la plaza y los edificios del fondo) y El Sermón de San Pedro en la pared trasera. Adán y Eva expulsados del Jardín del Edén en la pilastra izquierda junto a la entrada, y El dinero del tributo (a excepción de la cabeza de Cristo) en la pared izquierda, así como El bautismo de los neófitos, son obra de Masaccio. Comparado con su colega, Masolino (cuyos tratos con la Iglesia de S. Maria del Carmine están probados por documentos fechados en 1425) parece dar a sus figuras una estatura más amplia y monumental y realzar su volumen mediante el uso deliberado del claroscuro. Pero no logró el efecto deseado y el sombreado de las caras se parece más a una quemadura de sol. Sin duda obtuvo sus mejores efectos en el fresco de la Piedad, aunque un poco pesado (hoy en el museo de la Colegiata de Empoli) y en el Tríptico Carnesecchi de la iglesia florentina de S. Maria Maggiore, del que sólo el panel de la derecha que representa a San Julián (Florencia, Seminario) ahora sobrevive, aunque hay un panel de la predela en el Museo Montauban. Aquí, Masolino utiliza un claroscuro más filtrado y difuso (ropa, cabeza del Niño Jesús, manos izquierdas de la Virgen y de San Julián) y el resultado sugiere un Masaccio más suave y apacible. Es casi seguro que el tríptico estaba en posición en 1426 y debe haber sido ejecutado antes del 1 de septiembre de 1425, cuando Masolino partió hacia Hungría. Masolino volvió a Italia en julio de 1427. Entre 1427 y 1431 terminó en Roma los frescos de una capilla de S. Clemente (Escenas de la Vida de Santa Catalina y San Ambrosio, Anunciación, Crucifixión, Evangelistas, Doctores de la Iglesia) y el tríptico de doble cara para la Iglesia de S. Maria Maggiore.