La pasión e intensidad de los cuadros de Caravaggio se reflejan en su violento y turbulento estilo de vida. A pesar de sus innumerables encontronazos con la ley y de estar implicado en más de un asesinato, fue capaz de crear una obra sorprendentemente innovadora. Caravaggio fue pionero en el uso de fuertes contrastes de iluminación para maximizar el efecto dramático, y reimaginó figuras religiosas vistiéndolas con ropas modernas y colocándolas en interiores modernos. Trabajando del natural y sin bocetos preparatorios, Caravaggio combinó la observación naturalista de sus modelos (que a menudo eran mendigos, criminales y prostitutas) con el uso expresivo de la iluminación claroscura, dando lugar a un estilo único que llegó a ser ampliamente imitado. Aunque sólo vivió hasta los 38 años, Caravaggio ejerció una profunda influencia en movimientos artísticos posteriores, sobre todo en el arte barroco y el realismo del siglo XIX.
La modernización populista de las parábolas religiosas de Caravaggio, al representar a los personajes bíblicos de forma naturalista, normalmente a través de signos de envejecimiento y pobreza, fue poco menos que pionera. Aunque no estuvo exento de críticas dentro de la Iglesia, al humanizar eficazmente lo divino, Caravaggio hizo que el cristianismo fuera más relevante para el espectador corriente.
Aunque Caravaggio no introdujo la técnica del claroscuro, fue el primer pintor que la incorporó como rasgo estilístico dominante, oscureciendo sus sombras y pintando rayos de luz claramente definidos para resaltar el dramatismo de sus narraciones. El estilo se hizo cada vez más frecuente en su obra posterior y su arte ejerció una influencia determinante en la pintura barroca.
Un componente esencial de la leyenda de Caravaggio se basa en un modo de vida que parecía totalmente irreconciliable con las grandes obras de arte que produjo. Aunque hoy en día el mito de Caravaggio está rodeado de un tremendo "romanticismo", cabe preguntarse cómo habría soportado él (por no hablar de sus influyentes mecenas), fugitivo violento, posible putero y asesino convicto, las costumbres y sensibilidades morales actuales si viviera y trabajara hoy en día.
Caravaggio ha sido identificado alternativamente como un ejemplo del estilo manierista tardío o como un precursor de la era barroca. Aunque sólo se le han atribuido definitivamente veintiuna obras, Caravaggio ejerció una formidable influencia artística tanto en su época como en la actualidad. En 1605, otros artistas romanos empezaron a imitar su estilo característico, y poco después artistas de fuera de Italia como Rembrandt y Diego Velázquez incorporaron los dramáticos efectos luminosos de Caravaggio a sus propias obras emblemáticas. Los cuadros de Caravaggio también inspiraron a importantes poetas de su época, como el caballero Giambattista Marino. Pero a pesar de la aclamación que recibió en vida e inmediatamente después, en el siglo XVIII el legado de Caravaggio estaba prácticamente olvidado, aparte de cierto interés por parte de pintores neoclásicos como Jacques-Louis David. La fascinación moderna y contemporánea por el artista se debe en gran parte a los esfuerzos del historiador del arte italiano Roberto Longhi, cuya exposición milanesa de 1951 y su monografía sobre Caravaggio de 1952 devolvieron al artista a la escena pública y consolidaron su estatus actual.